文 | 氨基观察
泽布替尼、西达基奥仑赛之后，谁是下一个国产 10 亿美元分子？答案逐渐浮出水面。
11 月 12 日，和誉医药公布了 CSF-1R 小分子抑制剂 Pimicotinib 的关键 3 期临床 MANEUVER 顶线数据。
临床数据显示，Pimicotinib 具备高效的优点，ORR 较已获批药物 Pexidartinib 提升了近 20 个百分点；并且，相较于 Pexidartinib 等药物，Pimicotinib 的安全性大幅改善，没有观察到肝毒性等问题，可及性与依从性有望大幅提升。
高效、低毒的特点，也证实了 Pimicotinib 成为 TGCT（腱鞘巨细胞瘤）领域的 BIC 药物。
TGCT 适应症潜力不小，加上 Pimicotinib 潜在应用范围广泛，预示着其在迈向 “10 亿美元 ” 的同时，有望持续挑战新高度。
” 实锤 ” 的 BIC
市场对 Pimicotinib 早有期待，但在 3 期临床数据公布之前，其能否成为 BIC 仍有变数。如今，随着 MANEUVER 临床顶线数据的发布，一切尘埃落定。
具体来看，MANEUVER 研究达到主要终点，第 25 周的客观缓解率（ORR）为 54.0%，远超过安慰剂组（3.2%），且具有显著的统计学意义（p
更大的看点在于，相较于已获批药物和潜在竞品，Pimicotinib 实现了疗效的大幅提升。
目前，针对 TGCT，国内暂未有疗法获批，海外 CSF-1R 抑制剂层面仅有第一三共的 Pexidartinib 上市，小野制药的 Vimseltinib 则在上市的过程中。
其中，Pexidartinib 的 ORR 为 38%，Vimseltinib 的 ORR 为 40%，Pimicotinib 实现了至少 14 个百分点的提升。虽然为非头对头数据，但考虑到 3 款药物的关键临床入组患者基线较为接近，因此结果仍具备参考性。
并且，在包括疼痛改善、活动改善等次要终点方面，Pexidartinib 组均得到了显著的改善，意味着 Pexidartinib 确实能够大幅提升患者的生活质量。
在疗效提升的同时，Pimicotinib 大幅改善了安全性。
Pexidartinib 的安全性问题较为明显，一方面是胆汁淤积性肝毒性，导致 FDA 对其打上了黑框警告，商业化受到限制；另一方面，3 期临床也反映了停药率较高的问题，达到了 13%。
Vimseltinib 做了相应的改进，不存在胆汁淤积性肝毒性，但大约 10% 的患者出现了严重（3 级及以上）的血肌酸磷酸激酶升高现象，会引发一系列包括重度疲劳等问题，因此停药率仍然达到 6%。
作为对比，Pimicotinib 不仅没有观察到胆汁淤积性肝毒性，并且不良事件导致治疗终止的比例仅 1.6%。更苛刻的指标，剂量下调的患者也极为有限（7.9%），因此 Pimicotinib 整体安全性优势非常明显，更容易受到医生以及患者的认可。
另外，Pimicotinib 还没有头发变色、浮肿等副作用，有望进一步提升治疗的依从性。TGCT 患者中女性患者比例并不低，从过往的经验来看，外观的变化可能会导致她们停药，最终影响长期疗效。
综合优势突出，使得Pimicotinib 在获益的持续性方面更占优势。在公布 MANEUVER 数据的同时，和誉医药还公布了 1b 期研究的最新长期随访结果，数据显示疗效会随着 Pimicotinib 给药时间的增加而提升：根据独立审查委员会的 RECIST v1.1 评估，最佳 ORR 为 85.0%。
由于获益仍在继续，因此最终数据仍需要继续跟踪观察。但目前的证据，已经表明了 Pimicotinib 在长期疗效层面赢面较大。
种种数据表明，Pimicotinib 具备颠覆全球 TGCT 治疗格局的潜力，更意味着 Pimicotinib 有能力成为一款 10 亿美元级别的药物。
向 10 亿美元进军
TGCT 适应症的全球潜力不容忽视。
首先，全球 TGCT 患者存量规模并不小。虽然从发病率来看，TGCT 属于一种罕见疾病，但作为非致命性的肿瘤，存在患者累积效应，因此存量患者规模较大。数据显示，目前国内存量患者大约是 30 万人，美国存量患者接近 10 万人。
在存量患者的基础上，当前我国每年新增大约 6 万名患者，美国新增大约 1.5 万名患者。根据流行病学数据，TGCT 的发病率呈增长趋势，未来潜在的患者群体规模也将继续增加。
其次，TGCT 患者的治疗需求明确。虽然不会危及生命，但 TGCT 患者的生活质量极差。根据分类，TGCT 患者可以分为 L-TGCT 和 D-TGCT。有数据显示，大约 58% 的 L-TGCT 患者无法进行体育活动，而 D-TGCT 患者中则是高达 64% 的比例无法进行体育活动。而疼痛等问题带来的困扰，更是不尽其数。因此，TGCT 患者需要得到有效的治疗。
但遗憾的是，作为唯一的标准治疗手段——手术，并不能根治。复发是 TGCT 患者的难题，尤其是 D-TGCT，原发性疾病的 5 年无复发生存率估计约为 64%，复发性疾病的 5 年无复发生存率约为 25%。反复的手术，一方面会造成并发症问题，另一方面则会逐步失去手术机会，因此患者对非手术疗法有着极为明确的需求。
综合来看，痛点明确，全球 TGCT 药物治疗领域并不是一个小市场。Vimseltinib 的原研药企 Deciphera 此前估计，仅美国市场规模便达到 8.5 亿美金。中国等国家地区的患者数量是美国的数倍，即便考虑支付能力等因素，全球该市场规模大概能够超过 15 亿美金。也正因此，Deciphera 被小野制药以 24 亿美元收购，市场预计 vimseltinib 贡献了超过 10 亿美元的估值。
以潜在市场规模来看，作为 BIC 药物的 Pimicotinib，理应对应更高的市场潜力。毕竟，过往的经验显示，BIC 药物通常会占据绝对主导的市场份额。因此，Pimicotinib 销售峰值可能超过 10 亿美金。
可以期待，未来 Pimicotinib 针对 TGCT 适应症会不断扩充覆盖范围，从一线治疗甚至是可手术腱鞘巨细胞瘤的辅助和新辅助治疗，逐步兑现商业预期。
继续挑战新高度
虽然有待时间验证，但 Pimicotinib 的潜力不会局限于 TGCT 适应症市场。
因为机制的特殊性，CSF-1R 抑制剂能够在多种巨噬细胞相关疾病中发挥作用，Pimicotinib 看起来还能够解锁更多潜力大、竞争格局良好的市场。
目前，Pimicotinib 针对 cGVHD 的临床 II 期研究，就在加速推进中，这是一个潜在市场规模超过 35 亿美元的蓝海。
所谓 GVHD，指的是移植的免疫细胞（移植物）攻击受者的身体（宿主）导致的一系列疾病。这在血液瘤治疗中尤为常见，因为骨髓和干细胞移植是血癌标准治疗的一部分。因此，GVHD 的治疗是刚需。
尽管 cGVHD 的标准治疗方法（高剂量类固醇如泼尼松）对大约一半的患者有效，但它会引起许多毒副作用，限制其长期使用。因此，cGVHD 对于新疗法需求极为迫切，有极为明确的潜力市场。赛诺菲的小分子抑制剂 Rezurock 在 2021 年获批便快速放量，2023 年全球销售额已经超过 3 亿欧元。
这也是 Pimicotinib 的潜在看点。一方面，CSF-1R 靶点在 GVHD 领域的成药性，已经得到了充分验证。在 8 月份，CSF-1R 单抗 axatilimab-csfr 已经获批上市用于治疗 cGVHD，因此 Pimicotinib 的推进有望加速。
另一方面，Pimicotinib 展现了较强的战斗力。在今年的 ASH 年会上，和誉医药即将报告的数据已经率先公布，显示针对既往接受过 4 线治疗的患者群体，ORR 仍然达到了 57.7%，并且安全性相对可控。
既往接受过 4 线治疗，意味着入组患者本身就是末线病人，获益较难，且经过几轮前线药物产生一些副反应，安全性也更难控制。但是，Pimicotinib 展现的接近 60% 的 ORR 非常突出，作为对比，在更容易取得好结果的 2 线治疗中，JAK 抑制剂的有效率也只有 50% 左右，伊布替尼也只在 67% 左右。所以，Pimicotinib 未来的潜力是非常值得期待的。
同时，Pimicotinib 针对 1L 胰腺癌的 2 期临床已经启动，针对 ALS 的临床试验计划中，有望在更多临床需求远未得到满足的适应症中继续突破。
换句话说，任何一个临床的成功，都将提升 Pimicotinib 的预期。乐观情况下，CSF-1R 抑制剂的销售峰值，或将达到数十亿美金。
总结
虽然 Pimicotinib 的后续潜力能否充分释放，需要和誉医药继续探索。但不管怎么说，其基本盘 TGCT 适应症的预期已经非常明确。
MANEUVER 作为一项全球性临床试验，在多个地区均衡比例招募亚洲和西方腱鞘巨细胞瘤患者，其结果支持 Pimicotinib 登上国际舞台。因此，我们有理由对其未来抱有期待。
目前，整个市场对国内药企的情绪仍是以谨慎为主导，可能并未充分认识到这一点。但资本市场短期是投票机，长期是称重机。我们也能看到，今年以来港股医药市场在逐步纠偏。
未来，相信包括和誉医药在内的企业，会随着临床进展和市场情绪的回暖，实现价值回归。
